上海信帆生物：環狀RNA的研究意義
更新時間：2016-05-17 點擊次數：1017次背景
環狀RNA（circRNA）是區別于傳統線性RNA的一類新型RNA，具有閉合環狀結構，大量存在于真核轉錄組中。大部分的環狀RNA是由外顯子序列構成，在不同的物種中具有保守性，同時存在組織及不同發育階段的表達特異性。由于環狀RNA對核酸酶不敏感，所以比線性RNA更為穩定，這使得環狀RNA在作為新型診斷標記物的開發應用上具有明顯優勢。此外，近期研究顯示，環狀RNA在不同物種中起到miRNA海綿的作用，稱之為競爭性內源RNA（ceRNA），能競爭性結合miRNA，從而調控靶基因的表達。這說明：環狀RNA可能通過競爭性結合疾病相關的miRNA在疾病調控中發揮著非常重要的作用。
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圖釋：circRNA在哺乳動物細胞中的形成
circRNA特征
• circRNA沒有“尾巴”
常規存在于線性RNA分子中的3’和5’端在環狀RNA中被連接形成了閉合環狀結構（圖1）。而經典的RNA檢測方法只能分離具有PolyA“尾巴”結構的RNA分子，所以環轉RNA在以往的研究中通常被忽略了。
• circRNA不翻譯
雖然很多circRNA是由蛋白編碼基因產生，但是還沒有結果顯示circRNA在細胞中編碼蛋白。環狀RNA也因此被定義為一類新型非編碼RNA。
• circRNA的細胞定位和穩定性
大部分環狀RNA在細胞漿中富集，其豐度有時甚至比相應的線性mRNA高10余倍，這可能是由于環狀RNA比線性RNA更穩定造成的。核酸酶往往通過識別線性RNA分子末端發揮作用，環狀RNA是一個閉合結構，因此對核酸酶具有高耐受性。
circRNA作為內源性競爭RNA（ceRNA）
環狀RNA在細胞質中富集，同時與對應的線性RNA具有相同的轉錄序列，說明環狀RNA很有可能是通過影響miRNA的結合來行使功能。近來發現的一個環狀RNA-CDR1as (也稱為ciRS-7) ，在其序列上有超過60個保守的miR-7結合位點，因此起到有效的miR-7海綿作用，能夠影響miR-7靶標基因活性。在斑馬魚實驗中，該環狀RNA的表達能夠損害中腦發育，與敲除miR-7效果一致。此外，Sry 也被證實起到miR-138的海綿作用。通過高通量測序和生物信息學分析手段，研究者們在哺乳動物轉錄組中發現了數以千計的環狀RNA，說明環狀RNA很有可能就是一類新的調控型內源競爭性RNA（ceRNA）。更為重要的是，由于環狀RNA的高表達和穩定特性，它在與其它的線性內源競爭性RNA共同作用過程中能夠顯示異常突出的ceRNA活性。
除了ceRNA活性，環狀RNA也有可能與RNA結合蛋白RBPs結合，或與其它RNA堿基互補結合甚至結合RNA的翻譯蛋白，從而影響基因的正常功能。
圖釋：ciRS-7 的miR-7海綿作用
circRNA與疾病
近來研究開始關注于circRNA可能在疾病病理方面起到的作用。例如，環狀ANRIL（cANRIL）是長鏈非編碼RNA ANRIL的環狀拼接形式，其在人類細胞中的表達與該位點上幾個可能影響ANRIL拼接的SNP有關，能調節INK4/ARF的水平并增加動脈粥樣硬化的風險。這項研究充分證明circRNA與疾病的發生存在關聯，并能很好地作為疾病新型生物標記。
此外，更多的證據顯示，環狀RNA在miRNA水平的微調上起著非常重要的作用，通過競爭結合miRNA來調控基因的表達。而與疾病關聯miRNA的相互作用則說明環狀RNA能夠參與疾病調節。例如，環狀RNA ciRS-7在人腦組織中豐富表達，與腦特異性microRNA miR-7相互作用；而ciRS-7含有多個串聯的miR-7結合位點，因此可以作為內源性的miRNA海綿，抑制miR-7活性。考慮到miR-7是各種不同癌癥相關通路的重要調節因子，同時也因能直接調節a-突觸核蛋白和泛素蛋白連接酶A（UBE2A）的表達而可能與帕金森和阿茲海默疾病的發生相關，所以ciRS-7也很有可能作為神經性系統疾病和癌癥發生的重要調節因子。
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